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Autor: Lic. Maykel Perez Machin / Publicado: 09/03/07
RESUMEN
Sabemos que son muchos los protagonistas que intervienen en el desarrollo de un producto farmacéutico, antes de que la comunidad médica mundial pueda disponer de una nueva herramienta farmacológica más específica, eficaz y segura para tratar a sus pacientes. También es de conocimiento general que en la actualidad, este proceso se nutre de millones de dólares que son aportados por inversionistas que le apuestan a la introducción de nuevas armas terapéuticas para combatir enfermedades y obtener el reconocimiento científico y económico del nuevo avance tecnológico y terapéutico. En los últimos años, hemos presenciado la gran avalancha de publicaciones, reportajes, casos legales y escándalos en los que se acusa de conductas fuera de las consideraciones éticas a patrocinadores, compañías farmacéuticas, revistas y publicaciones científicas. El presente trabajo abordará la temática de la seguridad de los inhibidores selectivos de la COX-2, fármacos que han dado lugar a un gran revuelo internacional a causa de la aparición de reacciones adversas cardiovasculares severas, que dieron origen a la retirada de del Rofecoxib por parte de la compañía farmacéutica Merck en año 2004.
INTRODUCCIÓN
Los antinflamatorios no esteroideos (AINEs), son fármacos antinflamatorios, analgésicos y antipiréticos que constituyen un grupo heterogéneo de compuestos, con frecuencia no relacionados químicamente (aunque muchos de ellos son ácidos orgánicos) y que, a pesar de ello, comparten ciertas acciones terapéuticas y efectos colaterales. El principal mecanismo de acción antinflamatoria de estos medicamentos radica en la inhibición de la enzima cicloxigenasa, que resulta crítica en el metabolismo de las prostaglandinas.
Estos medicamentos constituyen uno de los grupos farmacológicos más prescritos en la terapéutica a nivel internacional. Solamente en el año 1999 se consumieron en España 635 millones de unidades de aspirina, con una media de 17 comprimidos/año por habitante, lejos aún de los 100 comprimidos/año por habitante consumidos en Estados Unidos de América. La utilización de estos fármacos propicia con facilidad la automedicación por parte de los pacientes. Existen estudios de utilización de medicamentos que muestran la excesiva prescripción de AINEs en diferentes países europeos; así, por ejemplo, durante 1999 esta proporción osciló entre un 4-5% en el Reino Unido, un 11% en Italia, 7% en España, para una media general de 7,7%1, 2.
La amplia utilización de estos fármacos se debe a sus múltiples efectos farmacológicos: antinflamatorio, analgésico, antipirético y antiagregante plaquetario. Su principal limitación está relacionada fundamentalmente con los efectos adversos, tales como la enfermedad ulcerosa péptica, la hemorragia digestiva y la insuficiencia renal. Tales medicamentos han sido conocidos desde su introducción en la terapéutica por presentar efectos adversos sobre el tracto gastrointestinal, tal es el caso de la primera reacción adversa a aspirina descrita en el año 1902 por Hirschberg3.
SEGURIDAD DE LOS INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2
Los inhibidores selectivos de la Cicloxigenasa-2 (COX-2), forman parte de una nueva generación de fármacos pertenecientes a la familia de los AINEs, que manteniendo sus beneficios terapéuticos, intentaron disminuir los diferentes efectos indeseables descritos, fundamentalmente los gastroerosivos.
En los últimos años los fármacos inhibidores selectivos COX-2, más conocidos como COXIB, han dado lugar a una gran polémica internacional, apenas iniciada su comercialización y entrada al mercado. Estos antinflamatorios se desarrollaron siguiendo la hipótesis de que la COX-2 constituía la fuente principal de las prostraglandinas E2, mediadoras del proceso inflamatorio, mientras que la ciclooxigenasa 1 (COX-1) era fuente de las mismas prostraglandinas, pero en el epitelio gástrico. Los COXIB tendrían, por tanto, una menor posibilidad de producir efectos adversos gastrointestinales comparados con los antiinflamatorios no esteroideos clásicos (inhibidores no selectivos). Sin embargo, la historia de su desarrollo clínico cuestionó tal hipótesis. Los dos ensayos clínicos decisivos publicados en la literatura, cada uno con más de 8000 participantes: El ensayo CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Study, comparación de celecoxib con diclofenaco o ibuprofeno con respecto a las complicaciones de úlcera gastrointestinal en pacientes con artrosis o artritis reumatoide)4 y el ensayo VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research, similar comparación de rofecoxib con naproxeno en pacientes con artritis reumatoide)5. Los resultados clínicos de ambos estudios mostraron resultados no satisfactorios, pues el celecoxib no reducía significativamente la incidencia de complicaciones ulcerosas. Cuando poco después se divulgó la información recopilada por la Food and Drug Administration (FDA), se supo que el ensayo era la agregación de dos protocolos distintos, uno para diclofenaco, de 12 meses de duración, y otro para ibuprofeno, de 16 meses, que deberían haberse analizado separadamente. Las auditorías realizadas mostraron violaciones en el protocolo, al llevarse a cabo análisis de subgrupos no autorizados y, lo más grave aun, que el análisis se limitó exclusivamente a 6 meses de seguimiento, cuando el tiempo previsto era de 12 meses y para entonces la toxicidad del celecoxib era igual a la de los AINES clásicos6,7,8. Esta información se ocultó al director de la revista donde se publicó el artículo. En el ensayo VIGOR, el rofecoxib redujo a la mitad la toxicidad gastrointestinal producida por el naproxeno, pero multiplicó por cuatro la frecuencia de infarto agudo de miocardio (IMA). En la publicación hubo omisiones importantes en la descripción de los datos contrarios al rofecoxib, como por ejemplo, que el número de efectos adversos graves era significativamente superior en el grupo de rofecoxib respecto al de naproxeno.9,10 Al revisar los datos publicados en la literatura apreció un riesgo mayor de acontecimientos cardiovasculares con el uso de COXIB, por lo que se propuso la realización de un ensayo controlado aleatorizado para esclarecer esta situación.9
La sospecha de una mayor toxicidad de origen cardiovascular no se hizo explícita a nivel internacional, sin embargo las compañías farmacéuticas gastaban enormes sumas de dinero haciendo promoción a estos productos. En países como Estados Unidos cada mes había más de 10 millones de prescripciones de rofecoxib10.
RETIRADA DEL MERCADO DEL ROFECOXIB. ACONTECIMIENTO RELEVANTE EN EL PROCESO DE EVALUACIÓN CLÍNICA DE MEDICAMENTOS
En septiembre de 2004 la firma farmacéutica Merck, decidió retirar el Rofecoxib del mercado, al encontrar en un ensayo clínico controlado contra placebo la aparición de trastornos de origen cardiovasculares severo. El Rofecoxib casi duplicó la tasa de acontecimientos trombóticos cardiovasculares (sobre todo infarto agudo de miocardio e ictus trombótico)11. Un metanálisis acumulado indicó que ya en 2000 había evidencia suficiente de esa toxicidad cardiovascular12. Al mismo tiempo, también se suspendió otro ensayo de prevención de adenomas colorrectales por aumento de complicaciones cardiovasculares, de financiación pública y privada), con celecoxib13, que no había mostrado toxicidad cardiovascular en el ensayo CLASS1; y se publicaron los resultados de un ensayo que mostraba que durante el tratamiento con parecoxib y valdecoxib casi se cuadriplicaba el riesgo de acontecimientos cardiovasculares en pacientes sometidos a cirugía cardiaca14, que fue el único ensayo diseñado expresamente para evaluar los efectos adversos no gastrointestinales de inhibidores de COX-2. Todo esto sugiere una toxicidad cardiovascular común a todos los COXIB. Posteriormente, la FDA, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) y otras agencias tomaron medidas para restringir su uso y mantenerlos en alerta farmacológica15, 16.
Los problemas anteriormente citados de los COXIB van desde el diseño, el análisis y la publicación de los ensayos clínicos, hasta el proceso de farmacovigilancia postcomercialización y el papel de las autoridades reguladoras, tanto la agencia norteamericana (FDA) como la europea (EMEA)17.
Las violaciones de las Buenas Prácticas Clínicas cometidas, pusieron en riesgo a los sujetos en investigación, afectando su bienestar, produjeron consecuencias incalculables, sobre todo un aumento del potencial de morbilidad y mortalidad, logrando de esta forma una pérdida de confianza que la sociedad en las instituciones de salud pública que norman los procesos de autorización y comercialización de medicamentos.
Las Agencias Regulorias de Medicamentos deben extremar al máximo los procesos de auditorías a los ensayos clínicos internacionales, garantizando de esta forma que se cumplan los tres principios éticos básicos de la experimentación en seres humanos: autonomía, beneficencia y justicia, a fin de lograr que el trabajo científico sea más humano.
BIBLIOGRAFÍA
1. Jepson, P: NSAID Prescribing in Europe [DM Thesis] Newcastle upon Tyne, UK University of Newcastle upon Tyne; 2000.
2. Jones, R: Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Prescribing. Past, Present and Future. Am J Med, 2001; 110: 4-7.
3. Hirschberg, H. Mittheilung über einen von debewirkung des Aspirin. Deutsche Med Wochenschi 1902; 416-417.
4. Silverstein, F.E; Faich, G: Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA, 2000; 284:1247-1255.
5. Bombardier, C; Laine, L : Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med, 2000; 343:1520-1528.
6.Hrachovec, J.; Mora, M: Reporting of 6-month vs 12-month data in a clinical trial of celecoxib. JAMA, 2001; 286:2398-2400.
7. Jüni, P; Rutjes, A.W; Dieppe, P.A: Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? BMJ, 2002; 324:1287-1288.
8. Villalba M.L: Statistical Reviewer Briefing Document for the Advisory Committee. The Food and Drug Administration. www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b2_04_stats.pdf. Visualizado el 25-mayo-2005.
9. Topol, E.J: Failing the public health—rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med, 2004; 351:1707-1709.
10. Mukherjee, D; Nissen, S.; Topol, E.J: Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA, 2001; 286:954-959.
11. Bresalier, R. ; Sandler, R.S ; Quan, H: Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med, 2005; 352:1092-1102.
12. Jüni ; Nartey ; Reichenbach, S; Sterchi, ; Dieppe, P.A; Egger, M: Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet, 2004; 364:2021-2029.
13. Solomon, S.D; McMurray, J.J; Pfeffer, M.A: Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005; 352:1071-1080.
14. Nussmeier, N.A; Whelton, A; Brown, M: Complications of the COX-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery. N Engl J Med, 2005; 352:1081-1091.
15. Lenzer, FDA advisers warn: COX 2 inhibitors increase risk of heart attack and stroke. BMJ, 2005; 330:440.
16. Lenzer, J: Pfizer is asked to suspend sales of painkiller. BMJ, 2005; 330:862.
17. Garattini, S.; Bertele, V: Discontinuation of Vioxx. Lancet, 2005; 365:24.
Sacado de PortalesMedico.com
INTRODUCCIÓN
Los antinflamatorios no esteroideos (AINEs), son fármacos antinflamatorios, analgésicos y antipiréticos que constituyen un grupo heterogéneo de compuestos, con frecuencia no relacionados químicamente (aunque muchos de ellos son ácidos orgánicos) y que, a pesar de ello, comparten ciertas acciones terapéuticas y efectos colaterales. El principal mecanismo de acción antinflamatoria de estos medicamentos radica en la inhibición de la enzima cicloxigenasa, que resulta crítica en el metabolismo de las prostaglandinas.
Estos medicamentos constituyen uno de los grupos farmacológicos más prescritos en la terapéutica a nivel internacional. Solamente en el año 1999 se consumieron en España 635 millones de unidades de aspirina, con una media de 17 comprimidos/año por habitante, lejos aún de los 100 comprimidos/año por habitante consumidos en Estados Unidos de América. La utilización de estos fármacos propicia con facilidad la automedicación por parte de los pacientes. Existen estudios de utilización de medicamentos que muestran la excesiva prescripción de AINEs en diferentes países europeos; así, por ejemplo, durante 1999 esta proporción osciló entre un 4-5% en el Reino Unido, un 11% en Italia, 7% en España, para una media general de 7,7%1, 2.
La amplia utilización de estos fármacos se debe a sus múltiples efectos farmacológicos: antinflamatorio, analgésico, antipirético y antiagregante plaquetario. Su principal limitación está relacionada fundamentalmente con los efectos adversos, tales como la enfermedad ulcerosa péptica, la hemorragia digestiva y la insuficiencia renal. Tales medicamentos han sido conocidos desde su introducción en la terapéutica por presentar efectos adversos sobre el tracto gastrointestinal, tal es el caso de la primera reacción adversa a aspirina descrita en el año 1902 por Hirschberg3.
SEGURIDAD DE LOS INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2
Los inhibidores selectivos de la Cicloxigenasa-2 (COX-2), forman parte de una nueva generación de fármacos pertenecientes a la familia de los AINEs, que manteniendo sus beneficios terapéuticos, intentaron disminuir los diferentes efectos indeseables descritos, fundamentalmente los gastroerosivos.
En los últimos años los fármacos inhibidores selectivos COX-2, más conocidos como COXIB, han dado lugar a una gran polémica internacional, apenas iniciada su comercialización y entrada al mercado. Estos antinflamatorios se desarrollaron siguiendo la hipótesis de que la COX-2 constituía la fuente principal de las prostraglandinas E2, mediadoras del proceso inflamatorio, mientras que la ciclooxigenasa 1 (COX-1) era fuente de las mismas prostraglandinas, pero en el epitelio gástrico. Los COXIB tendrían, por tanto, una menor posibilidad de producir efectos adversos gastrointestinales comparados con los antiinflamatorios no esteroideos clásicos (inhibidores no selectivos). Sin embargo, la historia de su desarrollo clínico cuestionó tal hipótesis. Los dos ensayos clínicos decisivos publicados en la literatura, cada uno con más de 8000 participantes: El ensayo CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Study, comparación de celecoxib con diclofenaco o ibuprofeno con respecto a las complicaciones de úlcera gastrointestinal en pacientes con artrosis o artritis reumatoide)4 y el ensayo VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research, similar comparación de rofecoxib con naproxeno en pacientes con artritis reumatoide)5. Los resultados clínicos de ambos estudios mostraron resultados no satisfactorios, pues el celecoxib no reducía significativamente la incidencia de complicaciones ulcerosas. Cuando poco después se divulgó la información recopilada por la Food and Drug Administration (FDA), se supo que el ensayo era la agregación de dos protocolos distintos, uno para diclofenaco, de 12 meses de duración, y otro para ibuprofeno, de 16 meses, que deberían haberse analizado separadamente. Las auditorías realizadas mostraron violaciones en el protocolo, al llevarse a cabo análisis de subgrupos no autorizados y, lo más grave aun, que el análisis se limitó exclusivamente a 6 meses de seguimiento, cuando el tiempo previsto era de 12 meses y para entonces la toxicidad del celecoxib era igual a la de los AINES clásicos6,7,8. Esta información se ocultó al director de la revista donde se publicó el artículo. En el ensayo VIGOR, el rofecoxib redujo a la mitad la toxicidad gastrointestinal producida por el naproxeno, pero multiplicó por cuatro la frecuencia de infarto agudo de miocardio (IMA). En la publicación hubo omisiones importantes en la descripción de los datos contrarios al rofecoxib, como por ejemplo, que el número de efectos adversos graves era significativamente superior en el grupo de rofecoxib respecto al de naproxeno.9,10 Al revisar los datos publicados en la literatura apreció un riesgo mayor de acontecimientos cardiovasculares con el uso de COXIB, por lo que se propuso la realización de un ensayo controlado aleatorizado para esclarecer esta situación.9
La sospecha de una mayor toxicidad de origen cardiovascular no se hizo explícita a nivel internacional, sin embargo las compañías farmacéuticas gastaban enormes sumas de dinero haciendo promoción a estos productos. En países como Estados Unidos cada mes había más de 10 millones de prescripciones de rofecoxib10.
RETIRADA DEL MERCADO DEL ROFECOXIB. ACONTECIMIENTO RELEVANTE EN EL PROCESO DE EVALUACIÓN CLÍNICA DE MEDICAMENTOS
En septiembre de 2004 la firma farmacéutica Merck, decidió retirar el Rofecoxib del mercado, al encontrar en un ensayo clínico controlado contra placebo la aparición de trastornos de origen cardiovasculares severo. El Rofecoxib casi duplicó la tasa de acontecimientos trombóticos cardiovasculares (sobre todo infarto agudo de miocardio e ictus trombótico)11. Un metanálisis acumulado indicó que ya en 2000 había evidencia suficiente de esa toxicidad cardiovascular12. Al mismo tiempo, también se suspendió otro ensayo de prevención de adenomas colorrectales por aumento de complicaciones cardiovasculares, de financiación pública y privada), con celecoxib13, que no había mostrado toxicidad cardiovascular en el ensayo CLASS1; y se publicaron los resultados de un ensayo que mostraba que durante el tratamiento con parecoxib y valdecoxib casi se cuadriplicaba el riesgo de acontecimientos cardiovasculares en pacientes sometidos a cirugía cardiaca14, que fue el único ensayo diseñado expresamente para evaluar los efectos adversos no gastrointestinales de inhibidores de COX-2. Todo esto sugiere una toxicidad cardiovascular común a todos los COXIB. Posteriormente, la FDA, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) y otras agencias tomaron medidas para restringir su uso y mantenerlos en alerta farmacológica15, 16.
Los problemas anteriormente citados de los COXIB van desde el diseño, el análisis y la publicación de los ensayos clínicos, hasta el proceso de farmacovigilancia postcomercialización y el papel de las autoridades reguladoras, tanto la agencia norteamericana (FDA) como la europea (EMEA)17.
Las violaciones de las Buenas Prácticas Clínicas cometidas, pusieron en riesgo a los sujetos en investigación, afectando su bienestar, produjeron consecuencias incalculables, sobre todo un aumento del potencial de morbilidad y mortalidad, logrando de esta forma una pérdida de confianza que la sociedad en las instituciones de salud pública que norman los procesos de autorización y comercialización de medicamentos.
Las Agencias Regulorias de Medicamentos deben extremar al máximo los procesos de auditorías a los ensayos clínicos internacionales, garantizando de esta forma que se cumplan los tres principios éticos básicos de la experimentación en seres humanos: autonomía, beneficencia y justicia, a fin de lograr que el trabajo científico sea más humano.
BIBLIOGRAFÍA
1. Jepson, P: NSAID Prescribing in Europe [DM Thesis] Newcastle upon Tyne, UK University of Newcastle upon Tyne; 2000.
2. Jones, R: Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Prescribing. Past, Present and Future. Am J Med, 2001; 110: 4-7.
3. Hirschberg, H. Mittheilung über einen von debewirkung des Aspirin. Deutsche Med Wochenschi 1902; 416-417.
4. Silverstein, F.E; Faich, G: Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA, 2000; 284:1247-1255.
5. Bombardier, C; Laine, L : Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med, 2000; 343:1520-1528.
6.Hrachovec, J.; Mora, M: Reporting of 6-month vs 12-month data in a clinical trial of celecoxib. JAMA, 2001; 286:2398-2400.
7. Jüni, P; Rutjes, A.W; Dieppe, P.A: Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? BMJ, 2002; 324:1287-1288.
8. Villalba M.L: Statistical Reviewer Briefing Document for the Advisory Committee. The Food and Drug Administration. www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b2_04_stats.pdf. Visualizado el 25-mayo-2005.
9. Topol, E.J: Failing the public health—rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med, 2004; 351:1707-1709.
10. Mukherjee, D; Nissen, S.; Topol, E.J: Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA, 2001; 286:954-959.
11. Bresalier, R. ; Sandler, R.S ; Quan, H: Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med, 2005; 352:1092-1102.
12. Jüni ; Nartey ; Reichenbach, S; Sterchi, ; Dieppe, P.A; Egger, M: Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet, 2004; 364:2021-2029.
13. Solomon, S.D; McMurray, J.J; Pfeffer, M.A: Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005; 352:1071-1080.
14. Nussmeier, N.A; Whelton, A; Brown, M: Complications of the COX-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery. N Engl J Med, 2005; 352:1081-1091.
15. Lenzer, FDA advisers warn: COX 2 inhibitors increase risk of heart attack and stroke. BMJ, 2005; 330:440.
16. Lenzer, J: Pfizer is asked to suspend sales of painkiller. BMJ, 2005; 330:862.
17. Garattini, S.; Bertele, V: Discontinuation of Vioxx. Lancet, 2005; 365:24.
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